מחקרים

אימונותרפיה של סרטן – מ"הטוקסין של קולי" ועד הטיפולים המשולבים

עם השנים נתגלו מניפולציות הדוחפות את מערכת החיסון לפעול נגד הסרטן. במאמר זה יוצגו מגוון האפשרויות העומדות כיום לרשותנו ויובהרו כמה עקרונות יסוד ומושגים בתחום האימונותרפיה

מאת ד"ר גיל דיאמנט וד"ר אילן וולוביץ, המעבדה לאימונותרפיה של הסרטן, המחלקה הנוירוכירורגית, המרכז הרפואי תל אביב סוראסקי 
ilanv@tlvmc.gov.il

אימונותרפיה – חבלי לידה

בתחילת אוקטובר 2018 יצאה הודעה משטוקהולם כי ג'יימס אליסון וטאסוקו הונג'ו הם הזוכים בפרס נובל לרפואה על תרומתם לקידום תחום האימונותרפיה של סרטן, זאת בשל הבנת מנגנוני דיכוי התגובה החיסונית האנטי-סרטנית. פרס נובל ראשון זה לתחום החיסון לסרטן הוא תפנית חיובית בסיפור שתחילתו זוהרת הרבה פחות.

לקראת סוף המאה ה-19, במהלך עבודתו עם חולי סרטן, הבחין המנתח וחוקר הסרטן האמריקאי ד"ר ויליאם קולי בנסיגה של גידולים אצל חלק מן החולים שסבלו משושנה (Erysipelas) – זיהום הנגרם על ידי סטרפטוקוקים. בשנת 1893 הזריק קולי לראשונה תערובת של חיידקי סרטיה (Serratia) ושל סטרפטוקוקים חיים ומומתים ("הטוקסין של קולי") לחולי סרטן. הטיפול הוביל לנסיגה של הגידולים אצל חלק ניכר מהמטופלים והיה לדוגמה הראשונה של טיפול אימונותרפי לסרטן. אומנם קולי ושותפיו המשיכו לטפל כך בחולים רבים, אך הם נתקלו בביקורת חריפה ובחוסר אמון מהממסד הרפואי של זמנם. הסיכון הכרוך ביצירת זיהום מכוון לצד הפיתוחים שהופיעו באותה העת לטיפול בסרטן, ובהם רדיותרפיה וכימותרפיה, גרמו להיעלמותו בהדרגה של השימוש ב"טוקסין של קולי" לטיפול בסרטן.

בדומה לתגובה החיסונית האנטי-סרטנית שד"ר קולי הצליח לעורר, נתגלו עם השנים מניפולציות אחרות הדוחפות את מערכת החיסון לפעול נגד הסרטן. במאמר זה יוצגו מגוון האפשרויות העומדות כיום לרשותנו ויובהרו כמה עקרונות יסוד ומושגים בתחום האימונותרפיה.

מערכת החיסון – עקרונות יסוד

למערכת החיסון שתי תת-מערכות: המולדת והנרכשת. המערכת המולדת (Innate) מזהה סממנים שמורים אבולוציונית המשויכים לפתוגנים המכונים PAMPsי(Pathogen-associated molecular patterns) כגון רכיבי מעטפת של חיידקיים או RNA דו-גדילי. תאי מערכת החיסון המולדת (ובהם התאים הגרנולוציטיים, המאקרופגיים והתאים הדנדריטיים) מזהים PAMPs וכך פועלים לחיסול פתוגנים, בין היתר באמצעות איתות לרכיבים אחרים של מערכת החיסון והפעלתם נגד הפתוגן.

המערכת הנרכשת (Adaptive) היא מערכת לומדת הכוללת לימפוציטים מסוג B (מייצרי הנוגדנים) ותאי T. תאי T נחלקים באופן גס לתאי T עוזרים (T-helper CD4+), המנווטים את התגובה החיסונית, ותאי T ציטוטוקסיים (CD8+ Cytotoxic T cells), המסוגלים לתקוף תאים המודבקים בפתוגנים ואף תאי סרטן.

תאי ה-T מזהים אנטיגנים פפטידיים (מקטעי חלבונים) בעזרת הקולטן שלהם (T cell receptor – TCR). באמצעות ה-TCR נקשרים תאי ה-T לאנטיגנים הפפטידיים המוצגים להם על פני מולקולה ממברנלית בשם MHCי(Major histocompatibility complex). כך לדוגמה, בתאים המודבקים בווירוס יוצגו על פני ה-MHC, בין השאר, הפפטידים של הווירוס, וכך התאים יחשפו את עצמם לזיהוי וחיסול על ידי תאי ה-T הציטוטוקסיים.

תאים מציגי-אנטיגן (Antigen presenting cells – APC) הם תאים ש"בולעים" את האנטיגנים שבסביבתם ומציגים אותם לתאי ה-T על פני מולקולות MHC מסוג 1 (המבוטאות בכל סוגי התאים בגוף) ומולקולות MHC מסוג 2 המופיעות בעיקר על תאים מציגי אנטיגן. התאים הדנדריטיים (Dendritic cells – DC), הם ה-APC היעילים ביותר. המפגש הראשון של תא T עם APC קובע את גורלו. DC המזהה בסביבת האנטיגן החלבוני שבלע גם סממנים המשויכים לפתוגנים (PAMPs) יציג לתאי ה-T את הפפטיד האנטיגני המוצג על פני מולקולת ה-MHC (המכוּנה signal-1), ונוסף על כך יעביר לתאי ה-T אות משפעל קו-סטימולטורי (המכוּנה signal-2). קבלת שני הסיגנלים יחד, תשפעל את תא ה-T.

“Antigen presentation” - wikipedia

כיום אנו מבינים כי החיידקים שהזריק ד"ר קולי לתוך הגידולים גרמו ל-APC בסביבת ההזרקה לחוש בסכנה באזור ולהעלות את ביטוי מולקולות הקו-סטימולציה שלהם (לדוגמא מולקולת B7), וכך גם לשפעל את הזרוע הנרכשת של מערכת החיסון נגד הפתוגנים אך גם נגד התאים הסרטניים שלידם.

תאי T ששופעלו על ידי שני הסיגנלים יחד נעים בגוף כדי לחפש את התאים המבטאים את האנטיגן שנגדו שופעלו ולחסלם. לעומתם, תאי T נאיביים (דהיינו כאלו שטרם זיהו אנטיגן) שהמפגש הראשון שלהם עם APC הוא מפגש עם APC המציגים סיגנל פפטידי בלבד ללא סיגנל קו-סטימולטורי (signal-1 בלבד), יעברו שיתוק (Anergy). מנגנון זה נועד למנוע היווצרות של תגובות אוטואימוניות לאנטיגנים עצמיים.

“תא T ציטוטוקסי" ויקיפדיה

גם תאים סרטניים עשויים להכיל אנטיגנים פפטידיים ייחודיים, שמערכת החיסון מסוגלת לזהות כזרים ולהגיב נגדם. יש כמה סוגים של אנטיגנים המשויכים לסרטן (tumor associated antigens): אנטיגנים ויראליים כגון חלבוני וירוס הפפילומה (HPV) – וירוס המסוגל לגרום להתמרה סרטנית; אנטיגנים עצמיים כגון differentiation antigens – אנטיגנים של דיפרנציאציה האופייניים לרקמות ספציפיות ומבוטאים בסרטן ברמות חריגות, כגון חלבוני המלנין במלנומה. אנטיגנים של דיפרנציאציה נוטים לעורר את מערכת החיסון פחות בהשוואה לאנטיגנים זרים. אנטיגנים עצמיים נוספים הם Cancer testis antigens. אנטיגנים אלו מתבטאים בתאים סרטניים וגם ברקמות עובריות או כאלו המבודדות חיסונית משאר הגוף, כגון האשך, אך אינם מבוטאים ברקמות בוגרות תקינות; אנטיגנים חשובים נוספים הם הנאואנטיגנים (Neoantigens) – אנטיגנים שנוצרו כתוצאה מהמוטציות הגנטיות המצטברות בתאי הסרטן.

גידולים כגון מלנומה גרורתית או סרטן ריאות המופיע במעשנים, נושאים אלפי מוטציות המייצרות נאואנטיגנים. ריבוי האנטיגנים הללו הופך את הגידולים לרגישים במיוחד לאימונותרפיה. מחקרים רבים מצביעים על קשר בין כמות המוטציות שהצטברו בתאים הסרטניים (TMB tumor Mutational burden –) לבין עוצמת התגובה של מערכת החיסון נגד הגידול, וכיום מושם דגש על פיתוחים רפואיים הנשענים על כך שהנאואנטיגנים ייחודיים לגידול, אך לא לרקמה הבריאה שלצידו.

 כיצד חומקים תאי הסרטן ממערכת החיסון?

במרבית המקרים גידול סרטני שמשגשג בגוף מצא בעברו דרך כלשהי לחמוק מהפיקוח של מערכת החיסון. סוגי סרטן שונים מפתחים אסטרטגיות התחמקות שונות: גידולים הכוללים מוטציות מעטות לעיתים אינם מזוהים על ידי תאי ה-T; במקרים רבים הסרטן לומד לנטרל או להחליש את מנגנון הצגת האנטיגנים על ה-MHC וכך הוא חשוף פחות לניטור חיסוני; סוגי סרטן אחרים מפרישים חומרים מדכאי חיסון ומצליחים לנטרל תגובות המתפתחות נגדם; סרטן אף מזוהה לעיתים על ידי מערכת החיסון כמעין פצע כרוני שאינו מחלים – הסרטן דוחף את מערכת החיסון לנסות "לרפא אותו" על ידי גיוס תאי חיסון מדכאים (סופרסוריים) כגון מאקרופגים מסוגים מסוימים, והללו מעודדים, בין השאר, חלוקת תאים, יצירת צינורות דם (אנגיוגנזה) ודיכוי של הזרוע החיסונית הנרכשת. במצבים אלו מערכת החיסון מעודדת את התפתחות הסרטן ולא מדכאת אותו.

למנגנוני ההתחמקות הרבים מסייע גם טבעו של הגידול, המסוגל לעבור אבולוציה מהירה וכך לייצר שונות רבה בין תאי הסרטן המרכיבים אותו. בין הגידול למערכת החיסון מתפתחים יחסי גומלין המעודדים סלקציה לטובת תאים סרטניים המצליחים לחמוק ממערכת החיסון או לעיתים אף לרתום את מערכת החיסון לטובתם. תהליך השינוי ההדרגתי של הפיכת תאי הסרטן לתאים שמערכת החיסון מזהה פחות, מכונה Immunoediting.

אימונותרפיה של הסרטן בעידן המודרני

לאורך המאה העשרים נרשמו כמה הצלחות בתחום האימונותרפיה, חלקן עדיין בשימוש היום, ובהן הטיפול בסרטן שלפוחית השתן בעזרת חיידקי החיסון לשחפת BCG (גישה הדומה לטיפול בעזרת "הטוקסין של קולי") או השימוש בציטוקין IL-2, פקטור המעודד התרבות (פרוליפרציה) של תאי T, לטיפול במלנומה ובסרטן הכליה. בסוף שנות השמונים החלה להבשיל עבודתו של ד"ר סטיבן רוזנברג, הנחשב לאחד מאבות האימונותרפיה המודרנית, המתבססת על איסוף לימפוציטים שחודרים לגידולים (TIL – Tumor infiltrating lymphocytes) ושפעול שלהם. רוזנברג ושותפיו הפיקו תאי T או תאים מסוג Natural killer cells) NK) מתוך גידולים, העשירו אותם בתרבית בעזרת IL-2 והזריקו אותם חזרה לחולים בתהליך המכונה Adoptive Cell Transferי(ACT).

בהמשך פיתח ד"ר זליג אשחר ממכון ויצמן שיטה שבה נעשה שימוש בתאי T עם קולטנים כימריים לאנטיגנים (Chimeric Antigen Receptor T cells – CAR-T).יCAR-T הם תאי T שהונדסו גנטית לבטא קולטנים כימריים (מאוחים) שחלקם החוץ-תאי המזהה אנטיגן הוא נוגדן, וחלקם התוך-תאי הוא החלק מעביר הסיגנל של ה-TCR. בשל השימוש בנוגדן ולא ב-TCR, תאי ה-T המהונדסים יכולים לזהות כל אנטיגן ממברנלי (שעל פני קרום התא) והם אינם מוגבלים לזיהוי אנטיגנים פפטידיים המוצגים על פני מולקולות MHC. טיפולים אלו נחלו בתחילת הדרך הצלחות חלקיות והיו בשלבים שונים של פיתוח במשך כשלושים שנה.

בשל מספר ההצלחות הקטן והכישלונות הרבים, עד לסוף העשור הראשון של שנות האלפיים נדחקה האימונותרפיה לשוליים וזכתה בעיקר לספקנות מצד הממסד הרפואי. כיצד קרה, אם כן, שהברווזון המכוער של הטיפולים בסרטן הפך לברבור שבו תולים כיום תקוות כה רבות?

השינוי התרחש בהדרגה החל משנות השמונים בעקבות מחקריו של ד"ר ג'יימס אליסון שהתמקד במולקולה CTLA-4. אליסון גילה שמולקולה זו היא מעצור חיסוני (Immune checkpoint) המונע הפעלת יתר של תאי T. הוא הדגים שנטרול פעולת CTLA-4 על ידי נוגדן מעכב, מגביר את תגובת מערכת החיסון לגידולים.

מנגנון הפעולה של רבות מהמולקולות המשמשות כמעצורים חיסוניים הוא שלאחר הפעלת תאי ה-T, הללו מעלים לממברנה שלהם מולקולות שאפשר לדמותן לדוושת מעצור. תאי הרקמה (תאי גידול ואף תאי מערכת החיסון שבה) מזהים את התגובה החיסונית המתרחשת בה (למשל על ידי זיהוי האינטרפרון גאמה, IFNg, המופרש מתאי ה-T), ומעלים אל פני הממברנות שלהם מולקולות המפעילות את מולקולות המעצור החיסוני, מולקולות שהן כמו רגל הלוחצת על דוושת המעצור. המנגנונים הטבעיים הללו הם מגנוני היזון חוזר המונעים הפעלת יתר חיסונית או תגובות אוטואימוניות. סוגים שונים של סרטן למדו לנצל את מנגנוני ההגנה הפיזיולוגיים הללו כדי לגדוע באיבה את התגובה החיסונית נגדם.

מחקריו של אליסון הוביל לפיתוח ה-Checkpoint Inhibitorי(CPI) הראשון שאושר – Ipilimumab – נוגדן המעכב את CTLA-4, שהוא המעצור המופעל בשלב המפגש הראשון בין APC לתאי ה-T. יIpilimumab, שאושר ב-2011 על ידי ה-FDA לטיפול במלנומה גרורתית, היה נקודת המפנה בתחום האימונותרפיה. בעקבות CTLA-4 נתגלו מולקולות מעצור חיסוני נוספות, המוכרת בהן היא PD-1 שהתגלתה על ידי טאסוקו הונג'ו. PD-1 פועלת כמעצור בשלב המפגש בין תאי ה-T לתאי הגידול. עד כה אישר ה-FDA יותר משלושים טיפולים מבוססי CPI ליותר מעשרה סוגי סרטן. התגובות ל-CPI לעיתים איטיות יותר מהתגובות לטיפולים אחרים לסרטן, אך בשונה מטיפולים אחרים, בחלק לא מבוטל מהמקרים מופיע בעקומות ההישרדות "זנב" של שרידות מוגברת, שייתכן כי הוא מבטא ריפוי של ממש. כך, כ-20% מהחולים במלנומה גרורתית שטופלו ב-CTLA-4 לפני כעשור חיים עדיין. חשוב לציין כי נטרול המולקולות המונעות הפעלת יתר של מערכת החיסון בעזרת הטיפול ב-CPI מוביל לעיתים לתופעות לוואי אוטואימוניות, אם כי במרביתן אפשר לטפל.

מגמה חדשה בשימוש ב-CPI היא טיפול משולב (Combination Therapy), שבו משלבים בין כמה טיפולים שמנגנוני הפעולה שלהם שונים או בין כמה טיפולים שנועדו לנטרל כמה מעצורים חיסוניים המופעלים בשלבים שונים של התגובה החיסונית. כך למשל נעשה שילוב בין טיפול במעכבי CTLA-4 לבין טיפול ב-PD-1. שילובים מעניינים אחרים הם כימותרפיה ו-CPI או כימותרפיה, הקרנות ו-CPI. הכימותרפיה וההקרנות גורמות למוות "מעורר-חיסונית" של תאי הגידול (Immunogenic cell death – ICD) וה-CPI (למשל מעכב PD-1) מאפשר לתהליך החיסוני שהחל נגד הגידול להיות ממושך ויעיל יותר.

לצד פריצות הדרך ב-CPI חלה התקדמות ניכרת גם בפיתוח T-CAR. ב-2017 אישר ה-FDA טיפול ראשון המבוסס על CAR-T ללימפומות של תאי B. דור שני זה של CAR-T מפעיל את תאי ה-T המהונדסים באופן יעיל יותר באמצעות הפעלה הן של סיגנל-1 והן של סיגנל-2, בשונה מ-CAR-T מהדור הראשון שהופעל על ידי סיגנל-1 בלבד. יעילות ה-CAR-T הובילה למהפכה בטיפול בכמה סוגים של סרטן הדם, וד"ר זליג אשחר אף זכה לאחרונה בפרס ישראל.

האתגרים שבדרך

בטרם תוכל האימונותרפיה להפוך לאבן יסוד בטיפול בכל סוגי הסרטן, יש להתגבר על כמה אתגרים מדעיים וקליניים. גידולים רבים מתאפיינים במיעוט במוטציות ולא מגיבים לטיפול ב-CPI בודד. ממחקרים עדכניים עולה כי שילוב בין כמה סוגי CPI או בין CPI לבין טיפולים במנגנונים אחרים עשוי להוביל להצלחת הטיפול גם בגידולים כגון אלו.

אתגר אחר קשור לבחירת השילוב היעיל בין טיפולים שונים. אין כיום דרך מושכלת לחזות כמה מוצלח יהיה שילוב מסוים בין טיפולים שונים לפני שאותו שילוב נבחן קלינית. ישנם כיום מעל חמישים ריאגנטים בשלבי פיתוח שונים המפעילים או מעכבים מולקולות חיסוניות שונות, ומספר השילובים האפשריים ביניהם הוא עצום.

אתגר נוסף הוא זיהוי סמנים ביולוגיים המנבאים תגובה לטיפול (Predictive biomarkers). רק למיעוט קטן מהטיפולים המאושרים ב-CPI יש כיום סמנים ביולוגיים מאושרים שמאפשרים לנבא אם חולה ספציפי יגיב לטיפול המוצע. גם במקרים שבהם יש סמן ביולוגי, איכות הניבוי נוטה להיות מוגבלת: חלק מהחולים שהתחזית לגביהם היא כי הם יגיבו ל-CPI (דהיינו חולים שנמצא אצלם ביטוי לסמן) לא יגיבו לטיפול, וחלק מהחולים שהתחזית לגביהם היא כי הם לא יגיבו לטיפול דווקא יגיבו אליו.

ברמה המדעית אנו רואים כעת את קצה הקרחון של מעכבי החיסון. ישנן כנראה מולקולות רבות שטרם התגלו, וגם על אלו המאושרות קלינית מתפרסמות מעת לעת תגליות המאירות את עינינו או אף משנות את הבנתנו באשר למנגנוני פעולתן.

כיוונים עתידיים באימונותרפיה

נוסף על שילוב בין תרופות CPI שונות, כיום נחקרים גם שילובים בין CPI לטיפולים של ACT, CAR-T ואחרים. לצד אלו, גם תחום החיסונים נגד סרטן שב לפרוח. חיסונים אלו מתבססים בעיקר על גישות קלאסיות של הפקת תאים דנדריטיים מדם החולה והטענתם באנטיגנים גידוליים, או על הזרקה של אנטיגנים באדג'ובנט (Adjuvant) המגביר את התגובה החיסונית לאנטיגנים הסרטניים החלשים. בחיסונים רבים כיום משלבים גם מתן של CPI המעצים את התגובה של מערכת החיסון כנגד הגידול. גישה חדשה הנבדקת כעת היא זיהוי של האנטיגנים הפפטידיים הייחודיים (הנאואנטיגנים) של גידולים יחידים באמצעות ריצוף DNA ו-RNA מתאי הגידול, ותכנון של חיסון ממוקד נגדם.

בין גישות הטיפול החדשניות לסרטן נכללת גם הווירותרפיה (Virotherapy). בגישה ותיקה-חדשה זו מוזרקים לתוך הגידול וירוסים שעברו הנדסה גנטית. הווירוסים המוחלשים הללו ממיתים את תאי הגידול במנגנון של ICD המתניע תגובה חיסונית נגד הגידול. גישה מעניינת נוספת היא חיסון במקום הגידול (in-situ vaccination). בגישה זו הופכים את אתר הגידול מאזור מדכא חיסונית לאזור משפעל חיסונית בעזרת CPI, ציטוקינים, ווירותרפיה ואף בעזרת כלים חדשים של ביולוגיה סינתטית.

בעת הזו מתנהלים ברחבי העולם כאלף ניסויים קליניים שונים באימונותרפיה. דיסציפלינה זו, אשר במשך זמן רב הייתה תחום קטן ושולי בחקר הסרטן, הפכה בתוך שנים אחדות לגישה החמה ביותר במרחב הטיפולים בסרטן. בכמה סוגי סרטן האימונותרפיה נחשבת כבר כעת לבסיס הטיפול שאליו יש להתאים את שיטות הטיפול האחרות. ד"ר קולי אומנם לא זכה להכרה בתרומתו המדעית במהלך חייו, אולם כ-120 שנה לאחר שזרע את זרעי האימונותרפיה, נחשב כיום קולי לאביו של תחום טיפול מבטיח שאנו מתחילים לקטוף את פירותיו.

נושאים קשורים:  מחקרים,  אימונותרפיה